Poucos medicamentos geraram tanto entusiasmo nos últimos anos quanto Ozempic, Wegovy (semaglutida) e Mounjaro (tirzepatida). Originalmente desenvolvidas para tratar diabetes tipo 2 e, posteriormente, obesidade, essas substâncias transformaram a forma como os médicos passaram a enxergar as doenças metabólicas. Elas melhoram o controle da glicose no sangue, promovem perda de peso significativa e reduzem o risco cardiovascular em muitos pacientes.
Mas uma outra pergunta, mais inesperada, começou a surgir: esses medicamentos também poderiam ajudar a proteger o cérebro? Cientistas vêm explorando essa possibilidade. A ideia é atraente: o diabetes tipo 2 está associado a um maior risco de declínio cognitivo e demência, e as vias biológicas envolvidas no diabetes se sobrepõem a algumas implicadas nas doenças neurodegenerativas.
Ainda assim, as evidências permanecem longe de serem conclusivas. Na verdade, alguns dos estudos mais aguardados na área trouxeram, recentemente, resultados decepcionantes. Grandes ensaios clínicos de fase 3 que avaliaram a semaglutida em pessoas com doença de Alzheimer em estágio inicial não demonstraram os benefícios cognitivos claros que muitos pesquisadores esperavam.
Os ensaios clínicos EVOKE e EVOKE+, que avaliaram a semaglutida oral em mais de 3.800 pessoas com doença de Alzheimer em estágio inicial, não demonstraram benefício clínico significativo na desaceleração do declínio cognitivo quando comparada ao placebo. Os achados serviram como um importante lembrete de que retardar ou prevenir a neurodegeneração é extremamente difícil.
Parte da resposta pode estar em uma possibilidade simples: talvez estejamos fazendo a pergunta de pesquisa errada. Em vez de perguntar se esses medicamentos podem retardar a doença de Alzheimer já estabelecida, talvez seja necessário investigar se eles podem influenciar a saúde cerebral muito antes, em etapas anteriores ao desenvolvimento da demência.
Essa possibilidade motivou nosso estudo Tirzepatida versus semaglutida para a prevenção de comprometimento cognitivo leve, demência e doença de Alzheimer em diabetes tipo 2: um estudo de coorte retrospectivo no mundo real, publicado recentemente no Journal of Diabetes and Its Complications.
Durante décadas, a doença de Alzheimer foi estudada principalmente a partir da perspectiva das placas amiloides, dos emaranhados de tau e da neurodegeneração. Essas continuam sendo características biológicas centrais da doença.
Entretanto, o cérebro não existe de forma isolada. Ele depende de vasos sanguíneos saudáveis, metabolismo energético eficiente, sinalização adequada da insulina e respostas inflamatórias rigorosamente reguladas. Muitos desses sistemas são comprometidos no diabetes tipo 2.
Pesquisadores têm reconhecido cada vez mais que a disfunção metabólica pode contribuir para a vulnerabilidade do cérebro em envelhecimento. Isso não significa que o diabetes inevitavelmente cause demência. Em vez disso, sugere que o ambiente biológico criado pelo diabetes pode tornar o declínio cognitivo mais provável em alguns indivíduos.
Isso levou cientistas a investigar se medicamentos que melhoram a saúde metabólica também poderiam influenciar os desfechos cognitivos de longo prazo. Foi o que fizemos. Usando registros eletrônicos de saúde do mundo real, provenientes de uma ampla rede internacional de pesquisa, comparamos adultos com diabetes tipo 2 que iniciaram tratamento com semaglutida ou tirzepatida. Esta é particularmente interessante porque atua em duas vias hormonais envolvidas no metabolismo: GLP-1 e GIP (incretinas). A semaglutida, por sua vez, tem como principal alvo apenas o GLP-1.
Depois de parear cuidadosamente mais de 44 mil pacientes em cada grupo, considerando características demográficas e clínicas, examinamos a ocorrência posterior de comprometimento cognitivo leve, demência e doença de Alzheimer.
Nosso achado mais forte envolveu o comprometimento cognitivo leve, frequentemente considerado um estágio intermediário entre o envelhecimento normal e a demência. Os pacientes que iniciaram o uso de tirzepatida apresentaram menor incidência de comprometimento cognitivo leve do que aqueles que iniciaram o uso de semaglutida.
Para demência e doença de Alzheimer, os resultados foram menos consistentes. Embora algumas análises tenham sugerido uma possível redução de risco, os achados não foram robustos o suficiente para sustentar conclusões definitivas. (Diogo Haddad – professor da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo e Coordenador do Centro Especializado em Neurologia, Hospital Alemão Oswaldo Cruz – The Conversation Brasil)